Het geheime genootschap, de Talamasca, heeft afdelingen in Amsterdam, Londen en Rome. Het rekruteert al sinds de 8e eeuw mensen om paranormale zaken te bestuderen. Jesse, die niet weet dat ze is opgevoed door vampiers, wordt door de Talamasca benaderd om onderzoek te doen naar het onsterfelijke ras. Ze komt hierdoor opnieuw in aanraking met haar mysterieuze ëtante Maharet´, met de bekende popster Lestat, en de Egyptische koningin Akasha, die wel ëde moeder aller zielen´ wordt genoemd. Akasha is de oorsprong van alle vampiers, en staat op het punt de volledige mensheid te vernietigen. Maar daar is niet iedereen het mee eens: een bloederige strijd breekt los. Jesse ziet zich hierdoor steeds meer gedwongen een keuze te maken tussen de Talamasca en haar hervonden familie
